Открыта указом Императрицы Екатерины II от 22 сеннтября 1779 года. Для семинарии в Тамбове не нашлось помещений, и она была открыта в стенах Нижнеломовского Казанского мужского монастыря, который находился далеко от епархиального центра. Ученики от Тамбовской епархии, обучавшиеся в Рязанской духовной семинарии, были вызваны во вновь открытую семинарию.
В 1786 году на Набережной улице Тамбова городские власти выделили место под строительство, и уже в 1788 году в новое здание перевели два класса философии и риторики, а в 1798 году — все остальные.
В 1799—1800 года было построено два флигеля с южной и северной стороны, в которых разместились общежитие и квартиры для наставников.
Миссионерская деятельность будущих священнослужителей требовала знания языков местного населения. В этой связи с 1818 году в программу обучения включили мордовские и татарский языки.
В XIX — начале XX века семинария являлась культурным, духовно-просветительским центром Тамбовской губернии. Ее библиотека представляла собой одно из лучших книжных собраний губернии того времени. К началу XX века семинария вошла в число крупных учебных заведений России.
К началу XX века в семинарии обучалось более 600 человек.
В 1918 году семинария была закрыта большевиками.
20 апреля 2005 года Тамбовская духовная семинария была возрождена.
